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Investigación / Apuntes y Monografías - Sertox / Tóxicos e intoxicaciones


Ricino/ricina

Juan Carlos Piola


Planta y semillas de ricino | Toxicidad en distintas especies | Situación actual | Amenazas emergentes del uso de ricina | Formas de presentación de la ricina | Mecanismo de acción | Influencia farmacocinética y efectos clínicos en animales y seres humanos | Identificación de laboratorio | Inmunidad | Equipo de protección personal y descontaminación | Tratamiento | Conclusión | Bibliografía |

La clásica intoxicación con semillas de ricino se fue modificando al extraer y purificar su principo tóxico activo: la ricina. En esta monografía trataremos ambos temas.(Pinche sobre las imágenes propias para agrandarlas)


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Planta de Ricino

A modo de introducción: Antecedentes sobre ricino en el Sertox.
Desde los albores de nuestra práctica en Toxicología médica, hace más de 30 años,  el fruto del ricino (ricinus communis) estaba instalado como una fuente potencial de intoxicación vegetal. En nuestro folleto de difusión impreso en papel sobre intoxicación con plantas (1989), y posteriormente publicado en nuestro sitio Web (ver) se incluía  al ricino en el cuadro de ejemplos que tomamos del "Manual de Toxicologia Infantil", de  Estela Gimenez y col.(1970). Ahí sucintamente mencionamos a las semillas como la parte más tóxica de la planta, identificamos al principio activo como ricina y el cuadro de intoxicación consistente en  náuseas, vómitos, dolores cólicos abdominales, hipo o hipertermia, sed, taquicardia, anuria, uremia, coma hepático y convulsiones. Nuestra experiencia con esta intoxicación afortunadamente fue siempre modesta: episodios de mordisqueo de semillas por niños pequeños con aparición esporádica de síntomas menores, tales como nauseas y vómitos. En julio 2008 elaboramos un nuevo material educativo sobre intoxicaciones con plantas en mascotas donde escribimos: El principio venenoso del “ricinus communis” es ricina, una toxoalbúmina que puede producir dolor abdominal severo, babeo, vómitos, diarrea, sed excesiva, debilidad y pérdida del apetito de mascotas. Los casos graves de intoxicación pueden resultar en deshidratación, contracciones musculares, temblores, convulsiones, coma y muerte. (Ver)

Planta y semillas de ricino

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Semillas de ricino II (Foto: Sertox )


Todas las partes de esta planta poseen elevada acción tóxica. Contienen una serie proteínas, una de la cuales, la ricina fué aislada en 1888 por Stillmark cuando observó que el extracto de las semillas aglutinaba las células sanguíneas. Hoy se sabe que la aglutinación por el extracto de las semillas de ricino se debe a otra toxina llamada RCA (Aglutinina del Ricinus communis). La ricina es un potente tóxico pero es una hemoaglutinina débil, mientras que la RCA es poco tóxica pero un potente aglutinante. En cualquer caso, la toxicidad de las semillas de ricino se debe sólo a la ricina ya que la RCA no se absorbe por vía oral. La ricina y la RCA son sintetizadas en las células del endosperma de las semillas maduras y almacenadas en una vacuola. Cuando la semilla germina, las toxinas son destruídas en unos pocos días por hidrólisis. Ricinus communis es una hierba vigorosa, perenne y ramificada. Las formas enanas tienen típicamente menos de 2 metros de altura, pero la mayoría de las plantas pueden convertirse en árboles y  alcanzar una altura de 6 a 9 metros. Los tallos y las ramas pueden ser de color rojo carmesí o granate1.  Las hojas son grandes (hasta de 1 metro de diámetro) y con muescas en 5 a 11 lóbulos dentados palmados. Los grupos de flores varían de color verde-blanco a color óxido y están al final de las ramas en posición vertical a los tallos. Flores femeninas y masculinas están separadas pero en la misma planta. Las semillas ovales están en vainas verde o rojo carnoso cubierto de espinas. La vaina es de aproximadamente 2 cm de largo y tiene 3 ranuras elíptica. Las semillas son brillantes, oblongas y de color marrón claro, moteado, con manchas de color marrón oscuro de alrededor de 1 cm. Se utilizan para producir aceite de ricino que se utiliza en pinturas, barnices, aceites y lubricantes para motores2. Otro uso histórico del aceite de ricino es como  purgante. Un uso actual propuesto para el cultivo del tártago o ricino en Argentina y otros países es como fuente de biodiesel3-5.



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Toxicidad en distintas especies

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Ovejas (Foto: Sertox )


Existe gran variación en la susceptibilidad entre distintas especies animales6. Para los conejos, bovinos, ovinos y cerdos la DL50 es de 1–2 g/kg de semillas6. Para el equino, tan solo 0,1 g/kg pueden causar la muerte. Los caprinos son menos susceptibles, la DL50 para esta especie es de 5,5 g/kg6. En las gallinas la  toxicidad del ricino se manifiesta como emaciación y el cese de la puesta de huevos. Pollos envenenados con un 5% en su dieta, desarrollan problemas de visión, disminución de crecimiento,  depresión, dificultades del aparato locomotor, anemia y entero-hepato-nefropatías7. La exposición de ganado a un alimento contaminado con ricino produjo diarrea severa con coágulos de sangre en las heces. Hubo dos abortos, y el flujo de leche se vio severamente reducida8. En otra exposición, 9, de 25 terneros recién nacidos murieron después de haber sido alimentados con una torta (pellet) de 1 kg de ricino todos los días. Ellos desarrollaron articulaciones tumefactas, diarrea, pulso débil, dificultad para respirar y debilidad general5.   No existen datos en la bibliografía consultada sobre los valores respectivos a caninos y felinos9.
Perros. Existe en la bibliografía un reporte de muertes en perros por ingerir un fertilizante que contenía 25 % de semillas de ricino10. También hay un reporte de un caso en un único perro11. En una revisión realizada entre enero de 1987 a diciembre de 1998, la Sociedad Americana para la Prevención de la Crueldad a los Animales- Centro de control de intoxicaciones animales (National Animal Poison Control Centre) recibieron 98 casos de ingestión de ricino en perros. Los signos clínicos más comunes fueron los vómitos, depresión y diarrea. La muerte o el sacrificio de los animales se produjo sólo en el 9% de los casos. Esta baja letalidad se atribuye a si las semillas se mastican o se  tragan enteras12.La explicación respecto a la baja letalidad en los perros intoxicados sirve también para explicar la existencia de cuadros leves solamente en Sertox. Se disponen de métodos de laboratorios rápidos para el diagnóstico de esta intoxicación en laboratorios de alta complejidad. En una presentación se describe un método de cromatografía líquida/espectrometría de masa usando ricinina como marcador13.Es interesante destacar, que los animales que consumen poca cantidad de semillas u otras partes de la planta durante un tiempo prolongado, desarrollan resistencia a la ricina2. Esto se explica por el hecho que, por ser una proteína, genera respuesta inmune del organismo, haciendo que un animal pueda soportar hasta 800 veces la DL50 normal6. Posteriormente este punto se ampliará.



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Situación actual

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Semillas de ricino (Foto: Sertox )


Existe una  preocupación creciente con el ricino por su uso potencial como arma biológica al ser una potente toxina14. El Centro para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) incluye  a la ricina como agente de Categoría B (segunda prioridad,  por ser moderadamente fácil de difundir, lo que resulta en baja mortalidad, pero moderada a alta morbilidad). 15  
La ricina purificada es un polvo blanco que es soluble en agua y estable a lo largo de un amplio rango de  pH 3-4. Es inactivado por calor, a 80° C en solución acuosa de 1 hora. Es una toxoalbumina,  derivada de la cutícula de las semillas de la planta de ricino, ricinus communis  y tiene un peso molecular de 60 a 65 kDa14. Informes sobre el contenido de ricina en la semilla de ricino varían, pero probablemente están en el rango de 1% a 5%. La ricina se está estudiando para su utilización terapéutica en la quimioterapia del cáncer, en el trasplante de médula ósea, y en investigación de células madres16-19



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Amenazas emergentes del uso de ricina

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El Departamento de Guerra de los EE.UU. consideró  a la ricina útil para la guerra química allá por  1918 (ref. citada en ref. 14). La ricina fue probada como un agente inhalatorio en la década de 1940(ref. citada en ref. 14). Se considera muy probable  que la sustancia utilizada en 1978 en el asesinato del periodista búlgaro Georgi Markov en Gran Bretaña fuese ricina, aunque nunca fue confirmado mediante pruebas de laboratorio20,21.(ver video en inglés sobre el tema http://es.youtube.com/watch?v=em9n6-z93Kw&feature=related ) En la década de 1940 en los Estados Unidos y en fines del decenio de 1980 en Iraq, fueron probadas armas con ricina purificada en forma de  partículas en aerosol para ataques en masa6.
En 2003 y 2004, se descubrió ricina en un carta enviada por correo al Senador Bill Frist en Carolina del Sur6. Recientemente (febrero 2008) se encontró ricina en un Hotel de Las Vegas (Ver video de AP, en inglés: http://es.youtube.com/watch?v=Zn341nLlm18&feature=related)




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Formas de presentación de la ricina

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El estado físico y el método de difusión de la ricina determinará su vía de exposición en seres humanos. La ricina se pueden preparar como un extracto de plantas crudo e  impuro, formas cristalina  o polvo purificados, o en líquidos solubilizados. La difusión deliberada puede ocurrir en aerosol, además a través de alimentos o agua, o por inyección directa parenteral.  La dispersión aérea de la ricina del tamaño de partículas de pocas micras ha sido probada  en establecimientos militares, aunque obviamente existe escasa información escrita. Resulta poco probable que la ricina sea persistente en el medio ambiente, pero pueden permanecer suspendidas en el aire partículas de pocas micras en forma inalterada durante muchas horas. Partículas de tamaño inferior a 10 μ m se han utilizado para la inhalación de aerosoles en estudios con animales, con aumento de potencia cuando el tamaño de las partículas disminuye a alrededor del 1 μ m. La intoxicación con ricina no se transmite de persona a persona18.



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Mecanismo de acción

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Mechanisim of Ricin Toxicity (Foto: JAMA)


La ricina pertenece a la familia de proteínas conocidas como proteínas inactivantes de los ribosomas ("ribosome-inactivating proteins" - RIPs), que se unen de forma irreversible a los ribosomas de las células eucarióticas impidiendo la síntesis de proteínas. La ricina es una glucoproteína compuesta de 2 cadenas, A y B, unidas por un puente disulfuro22. La cadena B es una  lectina y se une a la galactosa que contienen glucoproteínas y glucolípidos expresado en la superficie de las células, facilitando la entrada de ricina en el citosol23. La cadena A inhibe la síntesis de proteínas mediante la inactivación de los ribosomas de células eucariotas a través de la eliminación de un único residuo de adenina en el bucle de RNA del ribosoma 28S  que figura en las subunidades 60. Este proceso evita la elongación de la cadena de polipéptidos y conduce a la muerte celular (Ver figura en imagen de ref. 14 http://jama.ama-assn.org/cgi/content/full/294/18/2342/JCR50010F2). Si bien se considera que la toxicidad deriva de la inhibición de la síntesis de proteínas, se han observado otros mecanismos en las vías de apoptosis, daños directos a la membrana celular, alteración de la estructura y la función de la membraba, y la liberación de citoquinas inflamatorias23. Además de la ricina un amplio grupo de bacterias y  plantas tienen componentes de las toxinas de las cadenas  A-y B-, como la difteria, el botulismo y el ántrax.



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Influencia farmacocinética y efectos clínicos en animales y seres humanos


Vía oral. No hay informes de envenenamiento por ingestión de ricina purificada en la literatura. Todos los informes clínicos con respecto a la intoxicación se refieren a la ingestión de semillas de ricino. La dosis letal media (DL50) en ratones es de 30 mg / kg, o aproximadamente 1000 veces superior al de la inyección o inhalación. En informes anteriores de ingestión de ricino en seres humanos, la dosis oral letal se ha estimado en 1 a 20 mg de ricina / kg de peso corporal (aproximadamente lo existente en  8 semillas); pero estas estimaciones pueden resultar inexactas debido a la variación en el tamaño, peso y contenido de humedad de las semillas; la región geográfica de cultivo, época del año y el período de crecimiento de la planta en el momento de la cosecha de la semilla, así como el grado de masticación, la edad y las co-morbilidades24. El número de semillas ingeridas en los distintos reportes son variables. El número mínimo de semillas de ricino asociados a la muerte fue 2.
En estudios con animales, la ricina que se ingiere es absorbida dentro de las 2 horas a través de vasos linfáticos y sanguíneos, se acumula principalmente en el hígado y el bazo, y aproximadamente un 20% a 45% se excreta sin cambios en las heces hasta 72 horas después de ingestión25.
Efectos clínicos. Los síntomas aparecen después de 4 a 6 horas de la ingestión, pero pueden retardarse hasta 10 horas1. Los síntomas iniciales son inespecíficos y pueden incluir dolor abdominal cólico, vómitos, diarrea, ardor y  dolor orofaríngeo. Menos comúnmente produce hematemesis y melena1. Las pérdidas de fluidos pueden llevar a desequilibrios electrolíticos, deshidratación, hipotensión y colapso circulatorio1. Las alteraciones de laboratorio pueden incluir leucocitosis, elevación de transaminasas y creatinin-quinasa, hiperbilirrubinemia, insuficiencia renal, y anemia1.
Los hallazgos postmortem incluyen las lesiones intestinales hemorrágicas difusas, así como la histología en consonancia con la aparición de la muerte de las células apoptóticas, tanto  en los seres humanos como en animales1.
Inyección26. Existen pocos  datos publicados sobre la exposición humana a la ricina por vía parenteral. La DL50 en ratones es de aproximadamente 5 a 10 μ g/kg. La dosis letal mínima está en un  rango de 0,7 a 2 μ g / kg en ratones y de 1 a 1,75 μ g / kg en perros. Después de la inyección en los roedores, la mayoría de la excreción de la ricina ocurre en la orina durante las primeras 24 horas, con menos del 2% recuperado en heces. La aparición de signos inespecíficos y síntomas, que pueden ser similares a la sepsis (fiebre, dolor de cabeza, mareos, náuseas, anorexia, hipotensión, dolor abdominal), puede estar retrasada hasta 10 a 12 horas, incluso con dosis altas. También puede haber daño tisular local en el lugar de la inyección. Anormalidades de laboratorio similares a la descripta por vía oral.El curso clínico puede progresar a fallo multisistémico de órganos.Los hallazgos postmortem obtenidos en investigaciones y los estudios en animales,  incluyen hemorragia focal en el intestino, cerebro, miocardio, y pleura. Los ganglios linfáticos, los riñones y los intestinos también pueden demostrar la necrosis, hemorragia y edema.
Inhalación27. La letalidad después de la inhalación de ricina está significativamente influenciada por el tamaño de las partículas. Las partículas de pocas micras de tamaño pueden depositarse más profundamente en el tracto respiratorio superior resultando en mayor mortalidad. Las partículas de diámetro cada vez mayor se depositan típicamente en las vías respiratorias superiores y pueden ser barridas por el sistema mucociliar y, posteriormente tragadas. La DL50 en ratones expuestos a ricina de tamaños de partícula inferior a 5 μ m es de unos 3 a 5 μ g / kg.
La toxicidad resulta de la inhibición de la síntesis de proteínas, liberación de citoquinas y daño directo a las membranas epiteliales. El principal blanco de toxicidad después de la inhalación de ricina son los neumocitos tipo I y II. No ha sido significativa la absorción sistémica  tras la inhalación después de la exposición y la toxicidad se limita principalmente a las vías respiratorias en estos animales estudiados.
Efectos clínicos. Insuficiencia respiratoria es probable que sea la causa principal de morbilidad y mortalidad en los seres humanos después de la inhalación de ricina. Sólo en un pobremente documentado informe existe intoxicación en los seres humanos por inhalación de ricina. En la década de 1940, 8 personas evolucionaron con fiebre, náuseas, tos, disnea, opresión en el pecho, artralgias y dentro de 4 a 8 horas de la presunta exposición a la inhalación de material que contenía ricina no caracterizada (ref.18  citada en ref. 14). Sobre la base de este informe y los estudios en animales, los pacientes pueden presentar síntomas respiratorios tan pronto como 4 a 6 horas, pero los retrasos en la aparición de síntomas graves se consideran posible hasta 24 horas después de la exposición.
La exposición inhalatoria de ricina también puede causar una reacción alérgica que conduzca a inflamación reactiva de la vía aérea, rinitis e irritación ocular. Sin embargo, la información sobre reacciones alérgicas a la ricina se da principalmente en las personas que trabajan o viven cerca de plantas de procesamiento de ricino. La prueba de parche para ricino revela una respuesta inflamatoria mediada por IgE frente a la ricina aunque otros alergenos pueden estar presentes en el polvo de ricino.
Dermatológicos / Oftalmológicos. Reacción urticariana, mediada por IgE, puede ocurrir después de la manipulación de la intacta planta de ricino o la exposición al polvo de ricino. También irritación ocular y el desarrollo de conjuntivitis  pseudomembranosa después de la exposición a muy bajas concentraciones es ricina en animales.(Ref 3. citada en ref. 14)



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Identificación de laboratorio


En EEUU, el Instituto de Investigaciones Médicas de Enfermedades Infecciosas y la CDC se encuentran actualmente adaptando diversos métodos analíticos desarrollados en matrices animales para su aplicación en muestras humanas. En casos sospechosos, los médicos deben recoger la orina y muestras de suero y su estado en contacto con el departamento de salud pública o CDC para mayor orientación. Actualmente, no existe una amplia difusión comercial de ensayo de ricina en muestras biológicas. Un análisis de orina para detectar el alcaloide ricinina también tiene potencial futuro para el diagnóstico de exposición a ricina.  La detección de ricinina hasta 48 horas después de la exposición puede ser posible con los métodos más modernos disponibles en la CDC28.



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Inmunidad


Los estudios en animales han demostrado la posibilidad de protección contra la inhalación y la intoxicación por ricina parenteral a través de la inmunización pasiva (es decir, de anticuerpos específicos para la ricina) o la inmunización activa con una vacuna contra la ricina29. La inmunización pasiva brinda protección contra la inhalación de ricina si se administra antes de la exposición. El beneficio de la inmunización post-exposición sigue siendo indefinido.Varios estudios en animales han investigado la inmunización activa y demostrado que niveles adecuados de anticuerpos neutralizantes de ricina pueden resultar protectores.Dos preparados de la ricina se han utilizado para la vacunación: ricina inactivada con formaldehido (toxoide) y ricina deglicosilada de una cadena. Sin embargo, una vacuna producida por tecnología recombinante, RiVax (DOR BioPharma Inc, Miami, FLA), es altamente purificada e induce altos títulos de anticuerpos neutralizantes en los animales.



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Equipo de protección personal y descontaminación


El principal peligro de entrar en una zona contaminada implica la inhalación de partículas a través de la aerosolización primaria-el período en que hay partículas de ricina  en suspensión en el aire por primera vez. La determinación del tamaño de las partículas en la escena no suele ser posible antes de la entrada. Otros importantes factores determinantes de la toxicidad por inhalación que merecen consideración antes de una decisión informada con respecto a los equipos de protección personal que se pueden hacer incluyen: la pureza de la ricina; riesgo secundario después de aerosolización de suelo u otras superficies; duración de la suspensión de partículas en el aire y el método de dispersión (por ejemplo, aerosolización sistema de ventilación a través de explosivos frente a la liberación), y el tiempo transcurrido desde la liberación. No existen pruebas en relación con el nivel de protección respiratoria necesarias para evitar la toxicidad por inhalación. En una respuesta de ajuste durante el cual la información es limitada y una amenaza creíble existe.



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Tratamiento


No existen medidas  específicas ni protocolos para la exposición a ricina. El tratamiento fundamental es sintomático y de soporte. Para evitar una mayor absorción sistémica puede considerarse una sola dosis de carbón activado, a pesar de adsorción de carbón por ricina se desconoce. La ricina no es susceptible de diálisis y no hay disponible actualmente antidoto. Los principales objetivos del tratamiento para un paciente con intoxicación por ricina oral son la mejora de la perfusión y la reposición de electrolitos. Los pacientes deben también ser objeto de seguimiento y tratamiento para cualquier tipo de prueba de mioglobinuria y fallo renal. Para la exposición por inhalación, en general el tratamiento de soporte pueden incluir oxígeno, broncodilatadores, la intubación endotraqueal, complementaria y positiva al final de la presión expiratoria, según sea necesario.
Ante  la sospecha de intoxicación por ricina, todos los pacientes sintomáticos deben ser admitidos al hospital. El curso clínico después de la ingestión y la inhalación generalmente progresa más de 4 a 36 horas, y el seguimiento en una unidad de cuidados intensivos puede estar justificada. Los pacientes que permanecen completamente asintomática durante 12 horas tras la inhalación oral o la exposición a la ricina es poco probable que desarrollar toxicidad y pueden ser dados de alta con pautas de alarma. 



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Conclusión


Los recientes usos de ricina en atentados o como arma letal crea la  necesidad de que los médicos y los funcionarios de salud pública estén alerta para casos de enfermedad sugestiva de exposición de ricina. Las manifestaciones clínicas de intoxicación por ricina pueden variar dependiendo de las rutas de exposición. La tecnología ha logrado purificar y adaptar una conocida y antigua toxina en una potente arma letal actual: ricina



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Última actualización: 2008-08-27 (41751 Lecturas)

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