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 Toxicología al día: Nueva vía para tratar daño hepático por paracetamol luego de las primeras ocho horas de la ingestión

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Supositorios de paracetamol (Foto: WP)

Científicos españoles identifican un nuevo tratamiento para evitar el trasplante de hígado tras una sobredosis de paracetamol. abc.es. 18/12/17. La ingesta de cuatro gramos diarios durante una semana de este medicamento o, en determinados casos, durante una ventana más corta de tiempo, puede provocar daño hepático fulminante. El daño hepático fulminante que se produce por una sobredosis de paracetamol ya tiene tratamiento, pero se limita a las primeras ocho horas tras la ingestión. Ahora, científicos españoles han identificado en ratones una nueva vía para tratar este daño más allá de este período y evitar así trasplantes de hígado.

Ap

En el daño hepático fulminante por paracetamol el hígado está absolutamente deteriorado y es incapaz de realizar sus funciones metabólicas, como la de eliminar tóxicos, fundamental, por ejemplo, para que no se produzca encefalopatía hepática -la incapacidad del hígado de filtrar tóxicos provoca pérdida de la función cerebral-.

La ingesta de paracetamol en dosis pequeñas y adecuadas se metaboliza sin problemas en el hígado, pero si esta es de cuatro gramos diarios durante una semana o, en determinados casos, durante una ventana más corta de tiempo, pueden aparecer los problemas.

Se estima que más de 60 millones de personas consumen paracetamol semanalmente en EE.UU. y aproximadamente 30.000 ingresan al año con daño hepático inducido por sobredosis de paracetamol.

La terapia estándar es el tratamiento con el antioxidante N-acetilcisteína, pero dentro de las primeras ocho horas tras la ingesta; a partir de este período la única opción si el paciente no evoluciona es el trasplante de hígado, señala en una nota el CIC bioGUNE, Centro de Investigación Cooperativa en Biociencias.

Alrededor del 29% de los pacientes con insuficiencia hepática aguda inducida por paracetamol se someten a trasplante de hígado; en Europa el 9% y en España el 5,6% (En España el paracetamol es el segundo medicamento más consumido, detrás del omeprazol; según datos del INE, en 2013 se vendieron 32 millones de envases).

Por eso, existe una clara necesidad de definir tratamientos nuevos efectivos más allá de las ocho horas, señala Malu Martínez-Chantar, del CIC bioGUNE y una de las responsables de este trabajo, quien agrega que la incidencia es mucho mayor en EE.UU. que, por ejemplo, en España porque allí el paracetamol se vende en supermercados; aquí, aun sin receta obligatoria, hay más control.

Para esta investigadora, «el paracetamol también tiene que ser utilizado como todos los medicamentos, con cuidado», si no puede causar daño hepático fulminante, en el que la vía que habitualmente utiliza el hígado para metabolizar este medicamento puede desviarse, provocando la generación de moléculas que pueden ser «muy dañinas».

Estas moléculas atacan sobre todo a la mitocondria, el orgánulo más importante desde el punto de vista energético de la célula. En la mitocondria hay una proteína denominada MCJ y esta está relacionada con la actividad de la primera: los investigadores constataron que cuando existe daño hepático fulminante por paracetamol los niveles de esta proteína en el hígado aumentan.

Esto provoca que se inhiba -se frene- la actividad de la mitocondria, lo que ocasiona a su vez, entre otros, que no se produzca ATP, molécula energética por excelencia usada para «todo lo celular» e implicada en funciones como el movimiento muscular.

Lo que vieron los investigadores es que con el uso de terapia génica se puede silenciar el gen que produce MCJ; para conseguirlo, introdujeron en nanopartículas un inhibidor molecular que bloquea la expresión de ese gen, evitando así que la citada proteína aumente y se produzca daño en la mitocondria y, por tanto, daño hepático fulminante.

Los investigadores trataron a ratones con sobredosis de paracetamol 4, 9 y 24 horas después de la ingesta y en todas las ocasiones vieron que el daño se revertía con terapia génica; el siguiente paso, llevar esta investigación a ensayo clínico (la primera fase podría empezar a finales de 2018 en EE.UU.).

Este descubrimiento está patentado por el CIC bioGUNE y la Universidad de Vermont (EE.UU.) y su aplicación podría extenderse a otras enfermedades del hígado como cirrosis o hígado graso.

Los resultados se publican en Nature Communications y participan también el Hospital Marqués de Valdecilla (Santander), Hospital Virgen de la Victoria (Málaga), Instituto de Investigación en Biomedicina (Barcelona), Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades hepáticas y Digestivas (CIBEREHD) y Escuela de Medicina de la Universidad de Vermont.

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Leer también: Nueva terapia para el daño hepático fulminante por paracetamol. agenciasinc.es. 19/12/17. Un equipo internacional de expertos ha identificado a la proteína MCJ como una posible diana terapéutica en pacientes con fallo hepático fulminante por ingesta de paracetamol en altas dosis. El trabajo, publicado en Nature Communications, sostiene que el tratamiento actual con antioxidante N-acetilcisteína solo es eficaz si se administra en las ocho horas siguientes a la ingestión.
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El acetaminofén, también llamado paracetamol, es el componente activo de muchos medicamentos comúnmente recetados. / Pixabay
Científicos del CIC bioGUNE, del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD) y de la University of Vermont College of Medicine han realizado estudios preclínicos en modelos de toxicidad por paracetamol. Los expertos han descrito a la proteína MCJ como una posible diana terapéutica en pacientes con fallo hepático fulminante después de transcurridas ocho horas de la ingesta del fármaco.

El acetaminofén, también llamado paracetamol, es el componente activo de muchos medicamentos comúnmente recetados y de venta libre que se usan para tratar el dolor y la fiebre en todo el mundo. Aunque es un analgésico seguro, el paracetamol ha sido reconocido como la principal causa de insuficiencia hepática aguda tanto en Estados Unidos como Europa cuando es consumido en altas dosis.

Se estima que más de 60 millones de personas consumen paracetamol semanalmente en Estados Unidos. Aproximadamente 30.000 pacientes ingresan al año en las unidades de cuidados intensivos con daño hepático inducido por una ingesta alta de paracetamol.

Evitar el trasplante

El tratamiento con el antioxidante N-acetilcisteína (NAC) es la terapia estándar tras la hospitalización y se recomienda administrarlo como antídoto incluso antes de que se confirme el diagnóstico. Sin embargo, su eficacia para tratar la lesión hepática inducida por paracetamol se limita a las primeras ocho horas después de la ingestión. Tras este período de tiempo, la única opción si el paciente no evoluciona favorablemente, es el trasplante de hígado.

Alrededor del 29% de los pacientes con insuficiencia hepática aguda inducida por paracetamol se someten a un trasplante de hígado. Por lo tanto, existe una clara necesidad de definir tratamientos nuevos y accesibles que sean efectivos más allá de las primeras ocho horas después de la ingestión.

La investigación que ahora ve la luz se ha centrado en la proteína MCJ, “una proteína presente en las mitocondrias, centros neurálgicos de la respiración y de la producción de energía celular, fundamentalmente en tejidos con un alto nivel metabólicos como es el caso del hígado”, explica María Luz Martínez Chantar, investigadora del CIC bioGUNE. “Esta proteína, que limita la función de la cadena respiratoria, es un regulador clave de la función de estos orgánulos. Por tanto, la modulación de sus niveles mediante terapia génica resulta en una mitocondria resistente al daño por paracetamol, evitando la muerte del hepatocito y promoviendo la regeneración hepática”, concluye.

Referencias bibliográficas:

Arbelaiz A, Azkargorta M, Krawczyk M, Santos-Laso A, Lapitz A, Perugorria MJ, Erice O, Gonzalez E, Jimenez-Agüero R, Lacasta A, Ibarra C, Sanchez-Campos A, Jimeno JP, Lammert F, Milkiewicz P, Marzioni M, Macias RIR, Marin JJG, Patel T, Gores GJ, Martinez I, Elortza F, Falcon-Perez JM, Bujanda L, Banales JM. Serum extracellular vesicles contain protein biomarkers for primary sclerosing cholangitis and cholangiocarcinoma. Hepatology. 2017 Oct;66(4):1125-1143

María Luz Martínez Chantar, Juan Anguita et al:. The mitochondrial negative regulator MCJ is a therapeutic target for acetaminophen-induced liver injury. Nature Communications.


Enviado por jcp el 18 diciembre 2017 00:00:00 (212 Lecturas)






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